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「アビガンが『有効でない』とは言っていない」研究代表・土井洋平医師の独白120分

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新型コロナの治療薬として注目されたアビガン。いつしか「効かない」という言説が広まったが、それは本当だったのか? 臨床研究の当事者が、120分、プレジデント誌に語った真実とは――。

「有効性示せず」「効果確認できず」と報道されたが…

「私たちは『(アビガンに)有効性がない』とは一言も言っていないはずです。服薬した患者はウイルス量に減少傾向が見られましたし、発熱期間も短縮しました。しかし、統計的有意差には達しませんでした。この結果によって『有効性示せず』というふうに“見出し”が一人歩きし、あたかも『研究に全く意味がない』という印象をもたれてしまったのは、大変残念に思っています」

新型コロナ治療薬「アビガン」

Getty Images=写真

プレジデント誌の取材にこう語るのは、「アビガン(一般名ファビピラビル)」の効果を検証する特定臨床研究を実施した際の研究代表医師で、藤田医科大学医学部の土井洋平教授だ。

アビガンは富士フイルム富山化学が製造する新型インフルエンザ治療薬。インフルエンザに対しては細胞内でウイルスの増殖を抑える働きがあり、タミフル(一般名オセルタミビルリン酸塩)と同等の効果があるといわれている。新型コロナウイルス感染症(以下、新型コロナ)にも同様の効果が期待された。

2020年5月、安倍晋三首相が会見で、同月中にも新型コロナの治療薬としてアビガンを承認する考えを表明した。日本全国から注目される中で土井教授率いる藤田医科大学の研究グループは、新型コロナに対する臨床研究を日本で初めて完遂。その最終報告(プレスリリース)を受けて、各メディアは「アビガン 有効性示せず」「効果確認できず」などと報道したのだった。

結果的にアビガンは20年8月末現在、いまだに新型コロナの治療薬として承認されていない。

多くのメディアは「効かない」しか報道しなかった

「新型コロナにアビガンは効かない」――私もそのような認識でいた。そのため取材時の土井教授の発言に驚き、そして一メディアとして申し訳ない気持ちでいっぱいになった。本来、研究結果の見方は1つではないはずだが、多くのメディアは一方向からしか報道しなかったということだろう。

藤田医科大学医学部教授 土井洋平氏

藤田医科大学医学部教授 土井洋平氏

藤田医科大学のアビガン特定臨床研究のプレスリリースによると、新型コロナ患者89人に研究に参加をしてもらい、そのうち44人が「アビガン通常投与群」(1日目から内服)、45人が「遅延投与群」(6日目から内服)に無作為に割り付けられた、とある。

「こういった研究を行うときには『検証したい薬を服用する群』『プラセボ(偽薬)を服用する群』という2群が一般的で、またそれがベストではありますが、今回は偽薬を用意する時間的余裕がなかったのと、また新型コロナによる社会的不安がピークになっていたので、半分の方に偽薬を飲んでいただくという研究は患者さんの理解を得にくい可能性がありました。

やはり服薬したほうが発熱期間が短くなる

そこで全員が内服する。けれども服薬するタイミングをずらす、という形にしたのです。最初の5日間については、『通常投与群』しか内服しないわけですから、服薬していない場合との直接的な比較ができます。ただし短所としては、6日目以降は遅延群も服薬を始めるので、長期的な比較はできません。あくまで最初の5日間の比較です」

実はそれでも、「対:偽薬」で行う研究との差は出てきてしまう。なぜなら偽薬を使う場合は、患者もその主治医も、本物の薬か偽薬かのどちらのグループであるかを知らされないことが多い。しかし土井教授のグループが行った研究では、遅延投与群は6日目まで内服できないため、「なんとなく調子が悪い気がする……」というバイアス(先入観、思い込み)がかかりやすいのだ。

「ですから評価項目には、『だるい』『頭痛』などのような主観が入る可能性のある症状よりも、数値として示せる『ウイルス量』『体温』などの項目を主軸としました。プレスリリースではその信頼性の高いデータを発表したのです」

その結果、6日目までの累積ウイルス消失率は、通常投与群で66.7%、遅延投与群で56.1%。遅延投与群が内服を開始する前の結果であるため、ウイルス量はアビガンを服薬したほうが消失傾向にあるといえる。また、「37.5度未満への解熱までの平均時間」は通常投与群で2.1日、遅延投与群で3.2日で、やはり服薬したほうが発熱期間が短くなるのだった。

「違う統計法で行えば、有意差が出ている結果もありえる」

「『統計的有意差がない』と一言で言っても、統計手法にはさまざまなやり方があります。ただし、私たちがあとから研究結果のいいところだけをつまみ食いしたような解析にしてはいけないので、事前に決めた順番で解析していきます。ですから違う統計法で行えば、実は『有意差が出ている』結果もありえます。

アビガンはなぜ効く? その作用メカニズム

査読(学術誌に論文が発表される前に同分野の専門家が行う評価)を経る『論文』と違い、『プレスリリース』では事前に規定された統計手法で、一番重要なデータをなるべく簡潔に示すのが正しいやり方ですから、そのように報告しました。しかし、発熱期間をとっても3割程度短縮されているので、医学的に意味のあるデータだと思います」

200人程度の患者を集めれば、有意差を得られた可能性が高い

中国は20年2月に、アビガンの後発薬が新型コロナ患者の解熱までの期間を大幅に短縮したという臨床試験の結果を発表した。ロシアでは20年8月に、アビファビル(ロシア製のファビピラビル)を服薬した患者の62%でウイルスが陰性化したと、服薬しない群(約30%)と比べて倍程度のウイルス量減少の有効性を報告している。

「ウイルス量について、なぜ私たちの研究で予想より差が小さかったのかは、いまだにわかりません。中国やロシアの研究では鼻奥のぬぐい液でPCR検査をする、つまり同じやり方で研究を行い、大きな差が出ています。

ですので私は日本の監督下で行う研究で、日本製のアビガンの有効性が示せる日がどこかの段階でくると思います。私たちの研究でも200人程度の患者さんが集まれば、有意差が得られた可能性が高いのです」

それではなぜそれだけの患者を集めなかったのだろうか?

「20年2月末に研究を始める頃は、国内で新型コロナの患者さんはまだほとんどいませんでした。ですから実は当初、20人くらいの患者さんを研究対象にしようかと考えていたんです。しかし、院外の統計家の先生からそれじゃあ全然ダメだと。中国で行われたアビガンの後発薬の臨床研究データから、86人の患者が参加すれば統計的有意差をもって効果が確認できる可能性があるとわかったため、『86人』という目標人数を設定しました。

でも当時はそれでも、エベレストに登るくらいの遠いイメージでしたね。『半年で結果を発表』という目標も立てていましたが、最初のペースでは1年かかるのではないかと思いました。しかし20年3月の終わり頃から20年4月に“第1波”がきて、一気に目標人数に達したのです」

ところが、20年5月の連休明けに、新型コロナの患者は大幅に減少する。

「次は秋ぐらいに“第2波”かなと指摘されていました。秋まで待ったら結果発表は冬になるでしょう。まさかその後あれほど感染者が増えるとは、当時予想できませんでした。皆でどうするかを議論しましたが、私たちの研究は早く始まって早く終了し、だいたいこんな感じですよと発表することが大事と考え、目標を超えた人数で終了することにしました。もちろんその時点で私は研究の結果は知らされていませんでした」

実は、土井教授を中心とした研究グループは、“驚愕のスピード”でアビガンの臨床研究を実施した。この舞台裏に迫ると、日本で感染症に対する臨床研究がスムーズに進まない理由が見えてくる。彼らはどのような困難に直面したのか。詳しく聞いた。

アビガン承認が目的ではなかった

――そもそも、なぜアビガンで研究しようと思われたのでしょうか?

新型コロナウイルス感染症に対する抗ウイルス薬

時事通信フォト=写真

「20年2月頃、中国の武漢が厳しい状態であることが連日報道され、現地ではものすごいスピードでデータを集め臨床研究を行っていました。中国がやるなら、日本でもやらないと、と思ったんです。そして新型コロナの場合、症状が軽い人からでもウイルスが排出されていることがわかり始めた時期でした。爆発的感染を防ぐ1つの方法として、感染がわかった人が抗ウイルス薬を服用することで、感染が拡大するリスクを下げることができるのではないか、と。そこで、少なくともインフルエンザで承認されているし、効果を検討しようとすればすぐ手に入る薬で、備蓄もあるということで、アビガンを使って検証することにしました」

――目的はあくまで感染拡大の防止で、「アビガン承認」ではなかった、と。そして国内でアビガンが注目を集めていない時期から研究のタネを蒔いていた。

「そうです。よく混同されるのですが、私たちが行ったのは『治験』ではなく『臨床研究』。治験は、基本的に製薬会社が医薬品の承認を得るために行うもの。私たちが始めた数週間後に富士フイルム富山化学がアビガンの企業治験をスタートさせました。けれど私たちは『比較的元気な人からのウイルス排出を抑えられないか』というのがそもそもの出発点。

どちらが良い悪いではなく、治験と臨床研究は出自も内容も目的も違う視点なのです。私たちが臨床研究を始めた頃は、そこまで期待を背負っていませんでした(笑)。ただ、そのように誰からも注目されていない、かなり早い時期から研究の準備を進めた甲斐があり、第1波がきたときにスムーズに症例(患者)を集めることができました」

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