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検査について

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 いまから、検査について説明します。

 検査の話をすると、どんな話をしても必ずどっかからすごい怒られます。だから、この原稿も本にするだけでネットに挙げないつもりでいました。本ならば、基本的には少なくとも最後までちゃんと読まなければ文句は言えないので(読まずに文句言う人もいますが、、、密林とかで)。しかし、最近「入院患者は全員PCRだー」といった意見があちこちで聞こえるようになったので、イヤイヤ、ネットに上げざるを得ませんでした。先回りして結論を今言っておきますが、入院患者全員にPCRは、しないほうがいいです。

 相変わらず長いです(笑)。最後まで読まない人、読めない人はからんでこないでくださいね(笑)。我ながら、よい予防線だ。

まずはPCRから

PCR、ポリメラーゼ連鎖反応はウイルスの遺伝子を見つける検査です。定量的な検査と、定性的な検査があります。

 定量的な検査とは、ウイルスがたくさんいますよ、とか少ししかいませんよ、という「量」を測る検査です。

 典型的なのはエイズの原因であるHIVのPCRです。どうしてかというと、ウイルスの量が病気の重大さと深く関係しているので、ぼくらはウイルスの量を知りたいのです。残念ながら、HIV感染は一度起きると、一生ウイルスを体から除去することはできません(稀有な例外はありますが、基本的にはできません)。だから、感染が確定したら「ウイルスがいるか、いないか」は我々の知りたい命題にはならないのです。知りたいのは「どんだけたくさん、いるのか」です。

 HIVが検査で10万コピー以上見つかりましたよ、とわかると、それは病気が重大になりそうなことを予兆しています(ちゃんと治療しない限り)。これが1000コピーくらいになると、だいぶましだな、と判断します。1つも見つからないと、これはウイルスがなくなった、という意味ではなく、検査では見つけられないくらいに減りましたよ、という意味になります。でも、この場合は治療はかなり上手くいっているので患者さんは元気になる、なっている可能性が高いです。

 一方、新型コロナウイルスに対して行うPCRは基本的に定性検査です。つまり「陽性」「陰性」という2分割です。あるのか、ないのか。それだけを問題にしています。
 おっと。実は、PCRの「陽性」「陰性」とウイルスが「ある」「ない」は同義ではありません。そこからスタートする必要があります。

 そもそも、コロナのPCRは「本当は」定性検査ではなく、定量検査なのです。えー、そこからちゃぶ台ひっくり返すのー、という文句が来そうですが、事実です。

 PCRはウイルスの遺伝子を機械の中で増幅(増やす)して見つけます。古典的なPCRは増やした遺伝子を電気泳動というもので動かして、その場所から検査結果を出していました。現在主流のリアルタイムPCRは増幅した遺伝子に蛍光を発する試薬をくっつけ、分光蛍光光度計を使って測定するものです。この光の強度をウイルスの遺伝子の量として解釈するのです。

 もともととった検体にウイルスがたくさん入っていれば、それほど増幅しなくてもウイルスは見つかります。少なければ繰り返し増幅してウイルスを見つけます。光度計のノイズ(ベースライン)よりもずっと高い、ウイルスがいるな、と判定できるだけの蛍光光度を検出する基準となる値を閾値(いきちThreshold line)といいます。ここより高ければ陽性ってことです。

 この閾値を超える蛍光シグナルを出すために何回遺伝子の増幅をしたか。これが閾値まで行くサイクル、Threshold cycleであり、Ct値として表現されます。CTといっても、画像のCTとは関係ありません。10回のサイクルで陽性になればCt値は10だし、30回のサイクルで陽性になればCt値は30です。

 そう、新型コロナウイルスのPCRも定量検査なのです。ただ、閾値を超える、超えないで「陽性」「陰性」と判定はしていますが、実際には「陽性」結果にも色々あり、「めっちゃ陽性」とか「ギリギリ陽性」とかがあるのです。

 ぼくは検査医学の専門家ではないので、このへんはお勉強して得た知識、いわば「にわか」の知識です。間違いがあったら教えて下さいませ。

https://www.thermofisher.com/blog/learning-at-the-bench/qpcr-basic37/
https://www.wvdl.wisc.edu/wp-content/uploads/2013/01/WVDL.Info_.PCR_Ct_Values1.pdf
https://www.takara-bio.co.jp/prt/h1-3a.htm

 要するに、新型コロナウイルスのPCR検査も連続的な概念、定量的な検査なのです。それを「身長166cm以上は高身長」「166未満は低身長」と無理やり定義して、そこを境に2つのカテゴリーにぶった切っているわけです。ちなみに、なんで166なのかというとぼくの身長がそうだからです。異論は認めません。

 そうすると、同じPCR陽性でも、ウイルスの量がとても多い「露骨に陽性」な場合と、ウイルスの量が少ない「ギリギリ陽性」な場合がでてきます。身長190cmのモロに高身長な場合と、166cmの「微妙に高身長」な場合があるように、、、自分で言っててもう嫌になってきましたが(笑)。

 さて、そういう概念のPCRですが、いろいろ間違えることがあります。

 この話をすると、とくに生物系の基礎研究をやっている方から叱られることがあります。PCRはちゃんとやっていれば間違えない。検査は手順を間違えずにきちんとやれば100%正しくて、間違えたりはしないのだ、と。

 もちろん、十分な量のウイルスがいる検体を間違えずに採ってきて、プロトコル通りにPCRを回して、なんならその結果を再検して、堅牢な上に堅牢な手順を踏まえて、基礎医学の論文を書くノリで実験をすれば「間違えない」可能性はあります。

 が、実際には間違える。リアルワールドでは間違える。これが現実です。

 なぜ、リアルワールドでは間違えるのか。その理由は一つではありません。いろいろな理由がありますし、場合によっては複数の理由が重なって間違えという結果に至ってしまうこともあります。

 PCRの「正しさ」を吟味する研究は「診断に関する研究」ということになります。診断に関する研究は数値でもって、「どのくらい正しいか」「どのくらい間違えるか」を吟味します。ただし、こういうタイプの研究は「なぜ」間違えたのか、を教えてくれません。間違えた、という事実があったことだけを教えてくれるのですが、その理由は研究自体は教えてくれないのです(研究者が推測して議論はしますけれど)。

 臨床現場で、検査の正しさを吟味する指標は基本的には「感度」と「特異度」ということになります。

 この「感度」という言葉は、基礎医学の領域では異なる意味で用いられますので、注意が必要です。基礎医学や検査医学の領域では「感度」は「検出感度」、ウイルスならば、どのくらいウイルスがいれば検査で見つけることができるのか、という意味で使われます。

 臨床での「感度」はそういう意味ではありません。単純に、感染者を集めてきて、彼らのうち検査が何%陽性になるか、で判定します。つまり、

陽性数/感染者数X100(%)

です。
よく間違えるのは分母でして、これは医学生でもよく間違えてる。あくまでも「感染者数」が分母で、「検査陽性者数」で、「真の陽性者」を割っているわけではないのに要注意です。この時点で、何の話をしているのか、ついていけなくなっている人もいると思いますが、医学生もけっこうついてこれないので気にしないで次行こう、次。

 新型コロナウイルスでは感度が低いことがよく知られています。つまり「感染しているのに、検査が陽性に出ない」事例です。

 すでに述べたように、感度という数字そのものは「なぜ」検査が陽性にならないのかを教えてくれません。しかし、いくつかの理由は想定できます。

 例えば、同じ「感染者」といっても、そこには時間情報がありません。発症前(presymptomatic)なのか、発症直後なのか、治癒直前なのか。ウイルスの量は時期によって異なり、ウイルスの量によって検出されやすさは異なります。検出感度以下のウイルス量だと検査は「偽陰性」になります。
 ウイルスは細胞の中に感染しますが、細胞内のウイルスは基本的にPCRでは見つかりません。これも偽陰性の原因の一つかもしれません。

 検体のとり方もそうです。鼻とか喉とか、最近では唾液なども検体にしますが、十分な検体量がないこともありますし、場所によってウイルスの量が異なることもあります。肺(下気道)にいるウイルスは鼻では見つからない可能性もあります。

 ということは、患者の状態によってPCRが陽性に出やすかったり、偽陰性になりやすかったり、の度合いも異なるということです。研究/論文によってPCRの感度は異なる数字になりますが、それもそのはず、見ている患者がそれぞれの研究で異なるからです。検査キットの会社による違いもあるかもしれません。

 臨床医学の最高レベルの専門誌、New England Journal of Medicineでは、PCRの感度を70%とするのがリーズナブルな見積もりだ、と述べています(Woloshin S, Patel N, Kesselheim AS. False Negative Tests for SARS-CoV-2 Infection — Challenges and Implications. New England Journal of Medicine. 2020 Jun 5;0(0):null.)。だいたい、そんなところかな、とぼくも思います。

 感度が70%ということは、10人の感染者を検査しても、3人は検査が陰性になり、見逃してしまうことを意味しています。なので、ぼくらは「この人は、マジでCOVID-19ぽい」と思ったら、1回のPCR陰性では諦めません。何度かPCRを繰り返して、陽性になるまで調べ続けます。
 厚生労働省がCOVID-19患者の退院基準に「2回のPCR陰性」を要件としてきました。この問題についてはまた別に述べますが、要するに「PCRは1回の陰性だけでは信用できない」ことが暗示されています。

 次に特異度です。特異度は、

陰性の数/感染がない人の数X100(%)で算出します。

これも、分母が「検査陰性の人」と勘違いしないことが重要です。
 特異度が低いと、感染がないのに検査が陽性になりやすくなります。検査の偽陽性というやつです。
 これも基礎研究をやっている人だと、「PCRだったら検査の偽陽性はない」と強く主張されます。
 が、リアルワールドでは検査の偽陽性は起きます。

 一番、古典的な偽陽性の例は検体の汚染です。実験室の中で、ウイルス遺伝子のある検体とない検体が混ざってしまうのです。麻疹のPCRや結核のPCRでこういう間違いが時々起きており、集団発生がないのに「PCRが次々と陽性になった!集団感染だ!」と大混乱が起きてしまいます。

 新型コロナウイルス感染においても検体混入による偽陽性の問題は起きました。愛知県で、たくさんの非感染者の検体にウイルス遺伝子が混入してしまい、「陽性」と判定されてしまったのです(検体の抽出時に混入か 愛知PCR検査、24人誤判定で [新型コロナウイルス]:朝日新聞デジタル [Internet]. [cited 2020 Jun 24]. Available from: https://digital.asahi.com/articles/ASN4F6JK4N4FOIPE00W.html)。

そういう間違いは、検査技師が落ち着いて点検すれば起きないものだ、というのは間違いです。なぜならば、リアルワールドでは、「人は慌てる」からです。特に感染者が激増して、検査室が多忙を極め、周囲がヒステリックになり、自分もヒステリックになり、じゃんじゃん問い合わせや苦情の電話がかかってきて、上司からアレヤコレヤ言われ、疲れ、空腹になり、睡眠不足な状況になったら、そうなります。

 みなさんは「キン肉マン」をご存知ですか。ご存じない方には今からちんぷんかんぷんな話をしますが、鎧を着た超人、ロビンマスクの話です。彼は相手をやっつける必殺技、「ロビンスペシャル」という技を編みだすのですが、それが着ている鎧の重さで相手よりも速く落下する、という理屈を活用した技なのです。ロビンスペシャルの技そのものは本論とは全く関係ないので、興味のある方はどっかネットで探してください。

 当時の子供達(me included)は皆、「重さ関係なく、落下速度は同じだろ」とこの謎理論にツッコミを入れたものです。質量に関係なく、物が落下するときの加速度は同じになりますから。
 けれども、リアルワールドでは、実は「軽いものはゆっくり落ち」ます。ティッシュとか、鳥の羽とか。それは空気抵抗があるからです。同じ速度で落ちるのは、あくまで「空気抵抗を無視できる条件」が加味されたときだけです。

 PCRの偽陽性は起きない。ちゃんと条件を整えれば、というのは「この世の中に空気がなければティッシュだって鉄球と同じ速度で落ちていく」と主張するようなものです。だって、空気あるんだもの。PCRの偽陽性は起きるんだよ、人間だもの。みつを。

 ヒューマンエラー以外でも偽陽性は起きています。
 ぼくらが個人的に経験したのは、個人情報保護のために患者の情報はデフォルメしますが、ある手術前の患者さんでした。手の感染症になっていたので、抗生物質で治療していました。熱もだんだん下がってきました。いつもの、よくある光景です。

 ところがこの患者さん、熱のある患者は、手術の前はコロナのPCRだ、と強硬に某所から主張されてしまいました。主治医は、「熱の原因は手の感染症だろ。コロナが手に感染するか?」と実にまっとうな理由から異議を唱えましたが、「いう事聞かなきゃ、オペはさせん」とけんもほろろの返答で、しかたなく、イヤイヤ、やむを得ず、断腸の思いで、、、と、そこまで力は入れませんでしたが、PCRをやりました。
 すると、陽性になったのです。

 検査技師さんと話をすると、それはCt値の高い、非常に微妙なギリギリの陽性で、「本当に陽性といっていいかどうか迷う」という程度の陽性でした。関係者誰もが、この検査結果は間違っていると思いました。

 そこで、PCRを繰り返したのです。検査は陰性になりました。やはり、先の検査は「偽陽性」だったのです。
 鋭い読者はこう考えるかもしれません。2回検査をして、1つは陽性、1つは陰性の場合、どちらが真実の結果か判定できないじゃないか、と。

 はい、そのとおりです。カントの「物自体」のように真実そのものを掴み取ることは我々不完全な人間にはなかなかできません。真実はいつも得難いものなのです。
 が、この場合、真実は「陰性」と考える方がより合理的です。それは、患者数が激減している兵庫県での熱の代替診断があり、回復している患者における「事前確率」が低いからなのですが、この話は後でもう少し詳しくします。
 こんなわけで、件の患者さんは「コロナなし」と判定されて、無事に抗生物質で感染症を治療し、手術も済ませたのですが、要するに現象として「偽陽性」は起きていたのです。

 回復した患者でのPCRの偽陽性も起きています。
 プロ野球の選手たちでPCRが陽性になったことがありました。彼らの場合、抗体検査も陽性だったのですでに感染はしていた可能性があります。その場合、過去の感染の、すでに死んでいるウイルスの遺伝子を検査が拾ってしまった可能性があるのです。実際、その後再検査した場合に選手たちのPCRは陰性でしたし(巨人・コロナ感染、謎の新語「微陽性」に球界も騒然 果たして他球団に「微陽性」選手はいないと言えるのか? | JBpress(Japan Business Press) [Internet]. JBpress(日本ビジネスプレス). [cited 2020 Jun 24]. Available from: https://jbpress.ismedia.jp/articles/-/60783)。

 このとき、専門家のコメントの中に「微陽性」という言葉が出て、ちょっと話題になりました。医学用語には微陽性という言葉はないのですが、先に述べたように「すごく陽性」「ギリギリ陽性」というように、PCRの「陽性」には実はいろいろな様相の「陽性」があり、それは一律なものではありません。よって、カットオフ値ギリギリの微妙な陽性、すなわち「微陽性」というのは正式な医学用語ではないのですが、言い得て妙なネーミングだったとぼくは思います(学術用語として正式かどうか、みたいな形式的な議論は個人的には些末な議論だと思っています)。
 まあ、いずれにしても、いろいろな理由でPCR検査の偽陰性、偽陽性は起きます。
 ただし、問題の核はそこではありません。

 検査の属性は「感度」「特異度」で表現します。しかし、検査結果の解釈は検査の属性だけが決めるのではありません。非検査者、すなわち患者の属性が大事なのです。ここを理解しないと、検査問題は少しも前に進めません。

 さっき、「事前確率」という言葉を使いました。これは、検査をする前の当該患者がその病気を持っている確率を言います。たとえば、

「胸が痛いって言ってるけど、高齢男性で、高血圧と糖尿病と脂質異常(コレステロールの異常)があって、ヘビースモーカーで、家族に何人か心筋梗塞があって、胸の前が押されるように痛いって脂汗かいている」

患者は、心筋梗塞の可能性は高いと考えます。例えば、50%とか、60%とか。これが事前確率です。

「胸が痛いと言ってるこの人、ティーンの女性で既往歴も家族歴もなくて、生まれてはじめて胸が痛いといってやってきた。肋骨がロコツに痛いと言っている、、、」

患者は、心筋梗塞の可能性は極めて低いです。ほとんど0%に近いんじゃないでしょうか(なぜ胸が痛いのかは、興味ある人は考えてみてください)。

で、ここからはベイズの定理を使います。興味のない人は理解しようと思う必要はありません。「そういう話があるのか」くらいで結構です。

事後確率のオッズ=事前確率のオッズX尤度

尤度は感度と特異度から計算できますから、要するに、

「事前確率と、検査の感度と特異度と、検査結果があれば、事後確率(病気を持っている可能性)はわかる」

ということです。これでも大抵の人は意味がわからないと思いますが、

「事前確率は診断(事後確率の計算)に大事で、感度と特異度だけでは診断できない」

というのが肝です。さらに言えば、

「検査だけでなく、患者が大事」

ということです。患者の属性を無視して、検査だけ議論しても、ナンセンスな議論にしかならないのです。
 前掲のNEJMの論文ではPCRの感度を70%、特異度を95%として議論していました。検査に対する信頼の高い人はこの数字はご不満でしょうから、もう少し上乗せして、感度90%、特異度99.9%で考えてみましょう。

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