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【さらに追記しました】新型コロナウイルスとBCG

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では、仮にBCGワクチン接種に新型コロナウイルス(SARS-CoV2)に対する感染や重症化の予防効果があるとしたら、そのメカニズムはどのようなものだろうか?

筆者は「ワクチンの効果は、せいぜいが20歳くらいまでではないのか?」と思っていたので、最初、この話は奇妙な偶然なのではないかと考えたが、どうも抗体価の問題ではなさそうなのだ。

種々の医学生命科学論文をブログで紹介されている西川伸一先生の3月26日付けのコラムによれば、BCGの接種により、免疫状態がエピジェネティックに変化するらしい。西川先生は、オランダのグループの論文を紹介している。

BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host & Microbe, 2018


この図は論文のGraphical Summaryとして挙げられているものだ(オープンアクセス万歳)。BCG接種によって、免疫系の細胞である「単球」にエピジェネティックな変化が生じ、遺伝子のスイッチの入り方が変わることによって、IL-1β等、各種の「サイトカイン」の分泌が盛んになる結果として、黄熱病の発症が抑えられるとされている(注:実際には、血液幹細胞におけるエピジェネティック変化でないと持続しない?)。筆者らはこの状態をtrained immunityと呼んでいる。

この研究では、BCG接種した健常人の血液を採取して調べているが、同じグループは2016年頃からこの方向で研究を行っており、trained immunityの成立には、細胞内のコレステロール代謝に重要なメバロン酸が関わるということも2018年のCell誌に報告している(注:これは、重症例と基礎疾患の問題を考えると興味深い点かもしれない)。

このような研究背景をもとに、すでにオランダではCOVID-19対策のためにBCG接種を開始した。主として医療従事者への接種を行う。Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus? Science, 2020 (2020.3.23)

ドイツのマックス・プランク研究所も同様(報道としてはこちらが早い)。Immune boost against the corona virusIn Germany, a vaccine candidate will be tested for its effectiveness against infections with the novel corona virus(2020.3.21)

オーストラリアでも開始された。Australia Enters 4,000 Healthcare Workers in Trial for Coronavirus Vaccine (New York Times, 2020.3.26)

SARS-CoV2そのものに対するワクチン開発や、その他の治療薬の開発には年単位で時間がかかることから、これまで高い安全性が認められ汎用されてきたBCG接種に期待が集まっている。もちろん、他の生物学的な要因も絡んでいることは十分にありえる(注:別記事にするつもりであるが、SARSCoV2に弱毒性のものと強毒性のものの2種あって、国・地域によってどのウイルスが最初に侵入したのかなど)。We will see...

【追記(2020.3.29)】他のブログ経由でもっとわかりやすい図にたどり着きました。

タナココ:新型コロナウイルスとBCGの接種率とその株との関係について(2020.3.28)

引用されていた図は以下のデータベース公開サイト(オープンデータ万歳)に掲載されています。

Our World in Data: Vaccination

by Samantha Vanderslott, Bernadeta Dadonaite and Max Roser

Samantha Vanderslott, Bernadeta Dadonaite and Max Roser (2020) - "Vaccination". Published online at OurWorldInData.org. Retrieved from: 'https://ourworldindata.org/vaccination' [Online Resource]

こちらのページを下の方にたどっていただくと、国別1歳未満児のBCGワクチン接種率が出てきます。デフォルトは、記事が書かれた2015年時点のものですが、過去に遡ることもできるインタラクティブなインフォグラフィックスとなっています(注:ただしすべての年ですべての国のデータが揃っている訳ではありません)。

その公開されている世界地図がこちら(注:グレイの部分はno dataとなっていますので、接種率がゼロという訳ではありません)。

もう一つ、挙げられていた図を元論文情報とともに再掲します(注:元論文はオープンアクセスではないのですが、私はリモートでVPN接続し、東北大学附属図書館経由でTubeluclosisという雑誌を閲覧することができます。元がオープンアクセスだったらなお良かったのに……)。

BCGワクチンの「株」にも差があって、ロシアや日本の使っているものの方が上記の効果が高いのではないか、という考察が為されます。

Mapping the global use of different BCG vaccine strains, Tuberculosis, 2009


繰り返しますが、現時点でBCG接種とCOVID-19との負の相関関係は、疫学データを元にした仮説です。現在、3カ国で開始されている結果がどうなるか、というヒトに対する効果とともに、本当にBCGの株による差異があるのかについては、ぜひ、まずモデル動物を用いた実験や、もし何か公開されているデータがあれば、それを用いた仮想比較などを行うことが良いと思います。

もし読者諸氏が他にも気づかれた情報があれば教えて下さい。

Twitterアカウントは以下です。@sendaitribune

【さらに追記します(2020.3.29.16:46)】
本ブログを読まれた方から教えて頂いたのですが、東北大学老年内科に所属されていた大類孝先生(現東北医科薬科大学呼吸器内科教授)という方が、高齢者介護施設の、いわゆる”寝たきり老人”(一定の医学的基準に基づいて)に対して、BCG接種による肺炎予防効果について調べておられました。BCG接種後にツベルクリン反応が陽転になった方々では、陰性群に比して肺炎の発症率が有意に抑制されたとなっています。

ただし、これは上記で紹介した、長期にわたるサイトカイン応答エピジェネティクスによる(かもしれない)trained immunityそのものとは異なる観点です。しかしながら、BCGワクチン接種により高齢の方の肺炎劇症化を防ぐことができるのであれば、その原因がSARS-CoV2かどうかに関わらず朗報でしょう(注:ただし、ワクチン接種には副作用もありえます)。

<以下、科研費報告書より引用>
高齢者介護施設に入所中のADLの低下した155名の高齢者を対象とし、ツ反を施行し陽性群及び陰性群に分け、さらに陰性群を無作為にBCG接種群及び非接種群に割り付けをした。そして、BCG接種4週間後に再びツベルクリン反応を施行し、陽性者を陽転群とし、その後2年間にわたり各群における肺炎の発症率を前向きに追跡調査した。その結果、ツ反陰性群では44名中19名(42%)に、陽転群では41名中6名(15%)に、ツ反陽性群では67名中9名(13%)に新たな肺炎の発症が確認され、ツ反陽転群では陰性群に比して肺炎の発症率が有意に抑制された(p=0.03)。以上の結果より、BCG接種は細胞性免疫の低下した寝たきり高齢者において、肺炎発症の予防効果を有する事が明らかにされた。

科学研究費の報告書(2004年):
BCGワクチン療法による高齢者肺炎の予防法の確立

上記の内容が含まれるLancetのCorrespondence
(注:PDFがリンクされています。「Sir--」で始まる部分が該当するCorrespondenceです。Lancetは英国でもっとも権威ある臨床研究雑誌で、Correspondenceは「論文」ではありませんが、臨床研究の報告がEditorによって保証されて掲載されるものです)

上記の内容が含まれる英文総説:
Preventive Strategies for Aspiration Pneumonia in Elderly Disabled Persons. Tohoku Journal of Experimental Medicine, 2005

この東北大学のグループ(当時は佐々木英忠教授が主宰)では、それ以前に、BCGではなく「23価 肺炎球菌多糖類ワクチン」を高齢者に投与して肺炎を予防したという研究もLetter to Editorとして米国の老年医学学会のオフィシャルジャーナルに2004年に報告されていました。
Benefits of pneumococcal vaccination for bedridden patients. J Am Geriatr Soc, 2004
(注:ダウンロードされるPDFの10ページ目のところに該当の報告が記載されています)

BCGの結核予防作用以外についての報告もあり、東北大学にはかつて「抗酸菌研究所(現在の加齢医学研究所)」があったので、結核(抗酸菌の1種)の予防に用いられるBCGを使ってみようというのは、自然な発想だったのかもしれません。

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